Κόσμος
Η δημιουργία ενός φαρμάκου είναι σαν να προσπαθείτε να επιλέξετε μια κλειδαριά σε μοριακό επίπεδο. Υπάρχουν δυο τρόποι με τους οποίους μπορείτε να προχωρήσετε. Μπορείτε να δοκιμάσετε χιλιάδες διαφορετικά κλειδιά τυχαία, ελπίζοντας να βρείτε αυτό που σας ταιριάζει. Η φαρμακευτική βιομηχανία το κάνει αυτό όλη την ώρα. Μερικές φορές εξετάζει εκατοντάδες χιλιάδες ενώσεις για να δει αν αλληλεπιδρούν με ένα συγκεκριμένο ένζυμο ή με μια πρωτεΐνη. Δυστυχώς όμως αυτό δεν είναι πάντα αποτελεσματικό. Υπάρχουν περισσότερα σχήματα μορίων φαρμάκων από όσα τα δευτερόλεπτα που έχουν περάσει από την αρχή του σύμπαντος.
Υπάρχει όμως και μια εναλλακτική λύση. Όπως ένας διαρρήκτης σκανάρει την κλειδαριά που θέλει να ανοίξει και επεξεργάζεται το πιθανό σχήμα του κλειδιού που χρειάζεται, κάπως έτσι μπορούν να λειτουργήσουν τα πράγματα και στην φαρμακοβιομηχανία. Για τη ακρίβεια αυτή η μέθοδος είναι πολύ πιο αποτελεσματική για την ανακάλυψη φαρμάκων καθώς μπορεί κανείς να χρησιμοποιήσει μοντέλα υπολογιστών για να προσδιορίσει πολλά υποσχόμενα συστατικά πριν οι ερευνητές πάνε στο εργαστήριο για να βρουν πιο είναι το καλύτερο.
Μια νέα μελέτη που δημοσιεύτηκε στο Nature, παρουσιάζει λεπτομερείς εικόνες ενός ενζύμου κατά της γήρανσης, γνωστού ως τελομεράση, που αυξάνει τις ελπίδες ότι σύντομα θα μπορούμε να επιβραδύνουμε τη γήρανση και να θεραπεύσουμε τον καρκίνο.
Κάθε οργανισμός συσκευάζει το DNA του σε χρωμοσώματα. Σε απλά βακτήρια όπως το Ε. Coli αυτό γίνεται σε έναν μοναδικό και μικρό κύκλο. Οι πιο σύνθετοι οργανισμοί έχουν πολύ περισσότερο DNA και πολλαπλά γραμμικά χρωμοσώματα (22 ζευγάρια συν τα χρωμοσώματα του φύλου). Αυτά πιθανότατα εμφανίστηκαν επειδή παρείχαν ένα εξελικτικό πλεονέκτημα, αλλά έχουν επίσης κι ένα μειονέκτημα.
Στο τέλος κάθε χρωμοσώματος υπάρχει ένα προστατευτικό κάλυμμα που ονομάζεται τελομερές. Αυτό το κάλυμμα τα περισσότερα ανθρώπινα κύτταρα δεν μπορούν να το αντιγράψουν. Αυτό σημαίνει ότι κάθε φορά που τα ανθρώπινα κύτταρα διαιρούνται τα τελομερή τους γίνονται μικρότερα. Όταν τα τελομερή γίνονται πολύ μικρά, το κύτταρο εισέρχεται σε μια τοξική κατάσταση που ονομάζεται «γήρανση».
Αν αυτά τα γηρασμένα κύτταρα δεν εκκαθαριστούν από το ανοσοποιητικό σύστημα αρχίζουν να υπονομεύουν τη λειτουργία των ιστών στους οποίους κατοικούν. Οι άνθρωποι έχουν αντιληφθεί το γεγονός αυτό εδώ και χιλιετίες χωρίς να γνωρίζουν τι το προκαλούσε. Απλά το αποκαλούσαν γήρανση.
Η τελομεράση είναι ένα εξειδικευμένο ένζυμο επιδιόρθωσης του τελομερούς. Αποτελείται από δυο μέρη. Το πρώτο μέρος είναι μια πρωτεΐνη που ονομάζεται TERT που κάνει την αντιγραφή. Το δεύτερο ονομάζεται TR, ένα μικρό κομμάτι RNA, το οποίο δρα ως πρότυπο. Αυτά τα δυο μαζί σχηματίζουν την τελομεράση, η οποία κυκλώνει από πάνω και από κάτω τα άκρα των χρωμοσωμάτων αντιγράφοντας το πρότυπο.
Οι οργανισμοί ρυθμίζουν τη διατήρηση των τελομερών τους. Από τη μία πλευρά, θα πρέπει να αντικαθιστούν τα κύτταρα που χάνουν κατά την καθημερινή τους ζωή από την κυτταρική διαίρεση. Ωστόσο, κάθε κύτταρο με απεριόριστη ικανότητα να διαιρείται είναι ο σπόρος ενός όγκου. Και αποδεικνύεται ότι η πλειοψηφία των καρκίνων που εμφανίζονται στον άνθρωπο έχουν ενεργό τελομεράση και μικρότερα τελομερή από τα κύτταρα που τα περιβάλλουν.
Αυτό δείχνει ότι το κύτταρο από το οποίο προήλθαν χωρίστηκε κανονικά αλλά στη συνέχεια εμφάνισε μια μετάλλαξη που άνοιξε την πρωτεΐνη TERT. Ο καρκίνος και η γήρανση είναι οι δυο πλευρές του ίδιους νομίσματος και η τελομεράση είναι αυτή που ευθύνεται για το «χτύπημα». Η αναστολή της τελομεράσης θα μπορούσε να φέρει την θεραπεία για τον καρκίνο. Η ενεργοποίηση της θα μπορούσε ανά αναστείλει την γήρανση. Αυτή τουλάχιστον είναι η θεωρία.
Οι ερευνητές πίσω από τη νέα μελέτη δεν ήταν μόνο σε θέση να διαβάσουν τη δομή ενός ποσοστού του ενζύμου αλλά ολόκληρου του μορίου καθώς αυτό δούλευε. Αυτό έγινε με τη χρήση κρυοηλεκτρονικής μικροσκοπίας. Είναι μια τεχνική που χρησιμοποιεί μια δέσμη ηλεκτρονίων (αντί για φως) για να πάρει χιλιάδες λεπτομερείς εικόνες μεμονωμένων μορίων από διαφορετικές γωνίες και να τις συνδυάσει υπολογιστικά.
Πριν από την ανάπτυξη αυτής της μεθόδου, για την οποία οι επιστήμονες κέρδισαν πέρσι το βραβείο Νόμπελ, ήταν απαραίτητο να κρυσταλλωθούν οι πρωτεΐνες για να μπορέσουν να απεικονιστούν. Αυτό απαιτούσε χιλιάδες προσπάθειες και πολλά χρόνια, και αν λειτουργούσε.
Η πρωτεΐνη TERT είναι ένα μεγάλο μόριο κι αν και έχει αποδειχθεί ότι επιμηκύνει τη διάρκεια ζωής όταν εισάγεται σε φυσιολογικά ποντίκια με τη χρήση γονιδιακής θεραπείας, αυτό είναι κάτι πολύ δύσκολο τεχνικά. Τα φάρμακα που μπορούν να ενεργοποιήσουν το ένζυμο που την παράγει είναι καλύτερα, ευκολότερα και φθηνότερα.
Ήδη κάποιες ενώσεις που αναστέλλουν και ενεργοποιούν την τελομέραση είναι γνωστές. Αυτές ανακαλύφθηκαν μέσω της περίπλοκής διαδικασίας της διαλογής φαρμάκων. Δυστυχώς όμως δεν είναι πολύ αποτελεσματικές.
Μερικές από τις πιο προκλητικές μελέτες αφορούν την ένωση TA-65 (Cycloastragenol) - ένα φυσικό προϊόν που πειραματικά επιμηκύνει τα τελομερή κι έχει διατυπωθεί ο ισχυρισμός ότι παρουσιάζει οφέλη στον εκφυλισμό της ωχράς κηλίδας όταν αυτός βρίσκεται σε αρχικό στάδιο. Ως αποτέλεσμα, η TA-65 έχει πωληθεί μέσω του διαδικτύου και έχει προκαλέσει τουλάχιστον μία αγωγή - στη συνέχεια αυτή απορρίφθηκε - στην οποία ένας χρήστης ισχυρίστηκε ότι του προκάλεσε καρκίνο. Αυτή η θλιβερή ιστορία απεικονίζει ένα σημαντικό μήνυμα για τα ζητήματα της δημόσιας υγείας που συνοψίζεται: «μην το δοκιμάσετε αυτό στο σπίτι».
Οι αναστολείς της τελομεράσης που είναι γνωστοί μέχρι στιγμής, ωστόσο, έχουν πραγματικό κλινικό όφελος σε διάφορους καρκίνους, ιδιαίτερα σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα. Ωστόσο, οι απαιτούμενες δόσεις είναι σχετικά υψηλές.
Η νέα μελέτη είναι εξαιρετικά ελπιδοφόρα επειδή, γνωρίζοντας τη δομή της τελομεράσης, οι επιστήμονες μπορούν να χρησιμοποιήσουν υπολογιστικά μοντέλα για να εντοπίσουν τους πιο ελπιδοφόρους ενεργοποιητές και αναστολείς του ενζύμου και στη συνέχεια να τις δοκιμάσουν για βρουν ποιες είναι οι πιο αποτελεσματικές. Αυτή είναι μια πολύ ταχύτερη διαδικασία από την τυχαία δοκιμή διαφορετικών μορίων.
Πόσο μακριά θα μπορούσε η επιστήμη να φτάσει; Όσον αφορά τον καρκίνο, είναι δύσκολο να το πεις. Το σώμα μπορεί εύκολα να γίνει ανθεκτικό στα καρκινικά φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων τελομεράσης. Οι προοπτικές επιβράδυνσης της γήρανσης, όπου δεν υπάρχει καρκίνος, είναι κάπως ευκολότερο να εκτιμηθούν.
Σε ποντικούς, η διαγραφή γερασμένων κυττάρων ή η χορήγηση δόσεων με τελομεράση (γονιδιακή θεραπεία) προσδίδουν αμφότερες μια αύξηση της τάξεως του 20% στη διάρκεια ζωής, παρά τις ανεπαρκείς τεχνικές. Ίσως κάποια στιγμή στο μέλλον να αρχίσουν να λειτουργούν κι άλλοι μηχανισμοί γήρανσης, όπως η συσσώρευση κατεστραμμένων πρωτεϊνών. Αν ωστόσο, οι επιστήμονες σταματήσουν το είδος της γήρανσης που προκαλείται από τα γηρασμένα κύτταρα με ενεργοποίηση της τελομεράσης, θα μπορούσαν κατόπιν να αφιερώσουν όλες τις προσπάθειες για την αντιμετώπιση αυτών των πρόσθετων διαδικασιών γήρανσης κι έτσι υπάρχει κάθε λόγος για αισιοδοξία: ότι δηλαδή ο άνθρωπος στο μέλλον θα ζει μια πολύ πιο υγιή ζωή από ότι σήμερα.
* Βασισμένο σε άρθρο του Ρίτσαρντ Φάραγκερ, βιογεροντολόγου στο Πανεπιστήμιο του Μπράιτον. Το άρθρο δημοσιεύτηκε στο The Conversation
Πηγή: tvxs.gr
Η Σφήκα: Επιλογές
Η δημιουργία ενός φαρμάκου είναι σαν να προσπαθείτε να επιλέξετε μια κλειδαριά σε μοριακό επίπεδο. Υπάρχουν δυο τρόποι με τους οποίους μπορείτε να προχωρήσετε. Μπορείτε να δοκιμάσετε χιλιάδες διαφορετικά κλειδιά τυχαία, ελπίζοντας να βρείτε αυτό που σας ταιριάζει. Η φαρμακευτική βιομηχανία το κάνει αυτό όλη την ώρα. Μερικές φορές εξετάζει εκατοντάδες χιλιάδες ενώσεις για να δει αν αλληλεπιδρούν με ένα συγκεκριμένο ένζυμο ή με μια πρωτεΐνη. Δυστυχώς όμως αυτό δεν είναι πάντα αποτελεσματικό. Υπάρχουν περισσότερα σχήματα μορίων φαρμάκων από όσα τα δευτερόλεπτα που έχουν περάσει από την αρχή του σύμπαντος.
Υπάρχει όμως και μια εναλλακτική λύση. Όπως ένας διαρρήκτης σκανάρει την κλειδαριά που θέλει να ανοίξει και επεξεργάζεται το πιθανό σχήμα του κλειδιού που χρειάζεται, κάπως έτσι μπορούν να λειτουργήσουν τα πράγματα και στην φαρμακοβιομηχανία. Για τη ακρίβεια αυτή η μέθοδος είναι πολύ πιο αποτελεσματική για την ανακάλυψη φαρμάκων καθώς μπορεί κανείς να χρησιμοποιήσει μοντέλα υπολογιστών για να προσδιορίσει πολλά υποσχόμενα συστατικά πριν οι ερευνητές πάνε στο εργαστήριο για να βρουν πιο είναι το καλύτερο.
Μια νέα μελέτη που δημοσιεύτηκε στο Nature, παρουσιάζει λεπτομερείς εικόνες ενός ενζύμου κατά της γήρανσης, γνωστού ως τελομεράση, που αυξάνει τις ελπίδες ότι σύντομα θα μπορούμε να επιβραδύνουμε τη γήρανση και να θεραπεύσουμε τον καρκίνο.
Κάθε οργανισμός συσκευάζει το DNA του σε χρωμοσώματα. Σε απλά βακτήρια όπως το Ε. Coli αυτό γίνεται σε έναν μοναδικό και μικρό κύκλο. Οι πιο σύνθετοι οργανισμοί έχουν πολύ περισσότερο DNA και πολλαπλά γραμμικά χρωμοσώματα (22 ζευγάρια συν τα χρωμοσώματα του φύλου). Αυτά πιθανότατα εμφανίστηκαν επειδή παρείχαν ένα εξελικτικό πλεονέκτημα, αλλά έχουν επίσης κι ένα μειονέκτημα.
Στο τέλος κάθε χρωμοσώματος υπάρχει ένα προστατευτικό κάλυμμα που ονομάζεται τελομερές. Αυτό το κάλυμμα τα περισσότερα ανθρώπινα κύτταρα δεν μπορούν να το αντιγράψουν. Αυτό σημαίνει ότι κάθε φορά που τα ανθρώπινα κύτταρα διαιρούνται τα τελομερή τους γίνονται μικρότερα. Όταν τα τελομερή γίνονται πολύ μικρά, το κύτταρο εισέρχεται σε μια τοξική κατάσταση που ονομάζεται «γήρανση».
Αν αυτά τα γηρασμένα κύτταρα δεν εκκαθαριστούν από το ανοσοποιητικό σύστημα αρχίζουν να υπονομεύουν τη λειτουργία των ιστών στους οποίους κατοικούν. Οι άνθρωποι έχουν αντιληφθεί το γεγονός αυτό εδώ και χιλιετίες χωρίς να γνωρίζουν τι το προκαλούσε. Απλά το αποκαλούσαν γήρανση.
Η τελομεράση είναι ένα εξειδικευμένο ένζυμο επιδιόρθωσης του τελομερούς. Αποτελείται από δυο μέρη. Το πρώτο μέρος είναι μια πρωτεΐνη που ονομάζεται TERT που κάνει την αντιγραφή. Το δεύτερο ονομάζεται TR, ένα μικρό κομμάτι RNA, το οποίο δρα ως πρότυπο. Αυτά τα δυο μαζί σχηματίζουν την τελομεράση, η οποία κυκλώνει από πάνω και από κάτω τα άκρα των χρωμοσωμάτων αντιγράφοντας το πρότυπο.
Γήρανση εναντίον καρκίνου
Οι οργανισμοί ρυθμίζουν τη διατήρηση των τελομερών τους. Από τη μία πλευρά, θα πρέπει να αντικαθιστούν τα κύτταρα που χάνουν κατά την καθημερινή τους ζωή από την κυτταρική διαίρεση. Ωστόσο, κάθε κύτταρο με απεριόριστη ικανότητα να διαιρείται είναι ο σπόρος ενός όγκου. Και αποδεικνύεται ότι η πλειοψηφία των καρκίνων που εμφανίζονται στον άνθρωπο έχουν ενεργό τελομεράση και μικρότερα τελομερή από τα κύτταρα που τα περιβάλλουν.
Αυτό δείχνει ότι το κύτταρο από το οποίο προήλθαν χωρίστηκε κανονικά αλλά στη συνέχεια εμφάνισε μια μετάλλαξη που άνοιξε την πρωτεΐνη TERT. Ο καρκίνος και η γήρανση είναι οι δυο πλευρές του ίδιους νομίσματος και η τελομεράση είναι αυτή που ευθύνεται για το «χτύπημα». Η αναστολή της τελομεράσης θα μπορούσε να φέρει την θεραπεία για τον καρκίνο. Η ενεργοποίηση της θα μπορούσε ανά αναστείλει την γήρανση. Αυτή τουλάχιστον είναι η θεωρία.
Οι ερευνητές πίσω από τη νέα μελέτη δεν ήταν μόνο σε θέση να διαβάσουν τη δομή ενός ποσοστού του ενζύμου αλλά ολόκληρου του μορίου καθώς αυτό δούλευε. Αυτό έγινε με τη χρήση κρυοηλεκτρονικής μικροσκοπίας. Είναι μια τεχνική που χρησιμοποιεί μια δέσμη ηλεκτρονίων (αντί για φως) για να πάρει χιλιάδες λεπτομερείς εικόνες μεμονωμένων μορίων από διαφορετικές γωνίες και να τις συνδυάσει υπολογιστικά.
Πριν από την ανάπτυξη αυτής της μεθόδου, για την οποία οι επιστήμονες κέρδισαν πέρσι το βραβείο Νόμπελ, ήταν απαραίτητο να κρυσταλλωθούν οι πρωτεΐνες για να μπορέσουν να απεικονιστούν. Αυτό απαιτούσε χιλιάδες προσπάθειες και πολλά χρόνια, και αν λειτουργούσε.
Το ελιξίριο της νιότης;
Η πρωτεΐνη TERT είναι ένα μεγάλο μόριο κι αν και έχει αποδειχθεί ότι επιμηκύνει τη διάρκεια ζωής όταν εισάγεται σε φυσιολογικά ποντίκια με τη χρήση γονιδιακής θεραπείας, αυτό είναι κάτι πολύ δύσκολο τεχνικά. Τα φάρμακα που μπορούν να ενεργοποιήσουν το ένζυμο που την παράγει είναι καλύτερα, ευκολότερα και φθηνότερα.
Ήδη κάποιες ενώσεις που αναστέλλουν και ενεργοποιούν την τελομέραση είναι γνωστές. Αυτές ανακαλύφθηκαν μέσω της περίπλοκής διαδικασίας της διαλογής φαρμάκων. Δυστυχώς όμως δεν είναι πολύ αποτελεσματικές.
Μερικές από τις πιο προκλητικές μελέτες αφορούν την ένωση TA-65 (Cycloastragenol) - ένα φυσικό προϊόν που πειραματικά επιμηκύνει τα τελομερή κι έχει διατυπωθεί ο ισχυρισμός ότι παρουσιάζει οφέλη στον εκφυλισμό της ωχράς κηλίδας όταν αυτός βρίσκεται σε αρχικό στάδιο. Ως αποτέλεσμα, η TA-65 έχει πωληθεί μέσω του διαδικτύου και έχει προκαλέσει τουλάχιστον μία αγωγή - στη συνέχεια αυτή απορρίφθηκε - στην οποία ένας χρήστης ισχυρίστηκε ότι του προκάλεσε καρκίνο. Αυτή η θλιβερή ιστορία απεικονίζει ένα σημαντικό μήνυμα για τα ζητήματα της δημόσιας υγείας που συνοψίζεται: «μην το δοκιμάσετε αυτό στο σπίτι».
Οι αναστολείς της τελομεράσης που είναι γνωστοί μέχρι στιγμής, ωστόσο, έχουν πραγματικό κλινικό όφελος σε διάφορους καρκίνους, ιδιαίτερα σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα. Ωστόσο, οι απαιτούμενες δόσεις είναι σχετικά υψηλές.
Η νέα μελέτη είναι εξαιρετικά ελπιδοφόρα επειδή, γνωρίζοντας τη δομή της τελομεράσης, οι επιστήμονες μπορούν να χρησιμοποιήσουν υπολογιστικά μοντέλα για να εντοπίσουν τους πιο ελπιδοφόρους ενεργοποιητές και αναστολείς του ενζύμου και στη συνέχεια να τις δοκιμάσουν για βρουν ποιες είναι οι πιο αποτελεσματικές. Αυτή είναι μια πολύ ταχύτερη διαδικασία από την τυχαία δοκιμή διαφορετικών μορίων.
Πόσο μακριά θα μπορούσε η επιστήμη να φτάσει; Όσον αφορά τον καρκίνο, είναι δύσκολο να το πεις. Το σώμα μπορεί εύκολα να γίνει ανθεκτικό στα καρκινικά φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων τελομεράσης. Οι προοπτικές επιβράδυνσης της γήρανσης, όπου δεν υπάρχει καρκίνος, είναι κάπως ευκολότερο να εκτιμηθούν.
Σε ποντικούς, η διαγραφή γερασμένων κυττάρων ή η χορήγηση δόσεων με τελομεράση (γονιδιακή θεραπεία) προσδίδουν αμφότερες μια αύξηση της τάξεως του 20% στη διάρκεια ζωής, παρά τις ανεπαρκείς τεχνικές. Ίσως κάποια στιγμή στο μέλλον να αρχίσουν να λειτουργούν κι άλλοι μηχανισμοί γήρανσης, όπως η συσσώρευση κατεστραμμένων πρωτεϊνών. Αν ωστόσο, οι επιστήμονες σταματήσουν το είδος της γήρανσης που προκαλείται από τα γηρασμένα κύτταρα με ενεργοποίηση της τελομεράσης, θα μπορούσαν κατόπιν να αφιερώσουν όλες τις προσπάθειες για την αντιμετώπιση αυτών των πρόσθετων διαδικασιών γήρανσης κι έτσι υπάρχει κάθε λόγος για αισιοδοξία: ότι δηλαδή ο άνθρωπος στο μέλλον θα ζει μια πολύ πιο υγιή ζωή από ότι σήμερα.
* Βασισμένο σε άρθρο του Ρίτσαρντ Φάραγκερ, βιογεροντολόγου στο Πανεπιστήμιο του Μπράιτον. Το άρθρο δημοσιεύτηκε στο The Conversation
Πηγή: tvxs.gr
Η Σφήκα: Επιλογές
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου